父王琬，曾官光化知县。王鏊自幼随父读书，聪颖异常，8岁能读经史，12岁能作诗，16岁随父读书，写得一手好文章，其文一出，国子监诸生就争相传颂，一些大臣都称他为天下奇士。明成化十年(1474)，王鏊在乡试中取得第一名“解元”。翌年，会试又取得第一名“会元”，殿试一甲第三名，一时盛名天下。
孝宗即位(1488年)，王鏊被迁为侍讲学士，充任讲官。当时孝宗宠信李广，整日在李广陪伴下游玩。王鏊便以周文王勤政的典故反复劝谏，终使孝宗感动，在选择太子僚属时，就命他兼任谕德，不久转少詹事，擢吏部，右侍郎。
武宗正德元年(1506年)，王鏊被进为吏部左侍郎兼学士。十二月，王鏊进为户部尚书兼文渊阁大学士。次年晋少傅兼太子太傅、武英殿大学士。
王鏊一生为人正直，时称“天下穷阁老”。朝廷忠良尚宝卿崔睿等3人被刘瑾借故毒刑敲打几死，王鏊不顾个人安危，当刘瑾面斥责道：“士可杀，不可辱，今辱且杀之，吾尚何颜居此。”刘瑾千方百计杀逆己朝臣韩文、刘健、谢迁，因王鏊“前后力救得免”。刘瑾权倾内外，焦芳又一味奉迎，气焰日益嚣张，王鏊与韩文等上疏请诛刘瑾等“八党”，不被采纳。正德四年(1509)，以武英殿大学士致仕。此后，朝廷大臣交相荐举，终不肯复出。
王鏊致仕回乡至逝世，家居共14年，“不治生产，惟看书著作为娱，旁无所好，兴致古澹，有悠然物外之趣”。他居官清廉，全无积蓄，被人称为“天下穷阁老”。他潜心学问，文章尔雅，议论精辟，使弘治、正德间文体为之一变。著有《震泽编》、《震泽集》、《震泽长语》、《震泽纪闻》、《姑苏志》等。
嘉靖三年(1524年)，王鏊病逝，享年75岁。逝世后，追封太傅，谥“文恪”。其故里陆巷有惠堂及解元、会元、探花牌楼。葬东山梁家山，其墓前曾有唐寅手书的“海内文章第一、山中宰相无双”的牌坊。现陆巷有“惠和堂”。“双进士坊”等遗址。
家居共14年，“不治生产，惟看书著作为娱，旁无所好，兴致古澹，有悠然物外之趣”。筑“颜乐堂”、“宜晚轩”，富藏书。与吴宽、唐寅、文徵明等藏书家互相唱和。曾自称：家世藏书，分散于数处，以防散佚、水火之虞。清人姜绍书论他为明一代藏书家之一。藏书印有“济之”、“御题文学侍从”、“渭北春天树，江东日暮云，何时一樽酒，重与细论文”、“王济之图书”、“大学士章”、“三槐之裔大宗伯章”、“震泽世家”等。刊刻图书有《孙可之集》、《古尚方》等。
早有才名
王鏊于明景帝景泰元年八月十七日（1450年9月22日）在洞庭东山震泽乡胥母界陆巷口王氏三槐堂王琬旧第出生，其父王琬曾任光化知县。王鏊自幼随父读书，聪颖异常，八岁能读经史，十二岁能作诗，十六岁时随父北上入京师，习业于国子监，写得一手好文章，其文一出，国子监诸生就争相传颂，侍郎叶盛、提学御史陈选感到惊奇，称他为“天下士”。
成化十年（1474年），王鏊在乡试中取得第一名“解元”。
成化十一年（1475年），在礼部会试又取得第一名“会元”，殿试一甲第三名，被授为翰林编修，一时盛名天下。
成化十四年（1478年），进阶文林郎。八月，上疏乞假还乡。抵家三月后，母叶孺人逝世，王鏊便守制居家。
成化十六年（1480年），王鏊仍守制在家，闭门读书，远避权贵。
成化十八年（1482年），王鏊还朝，复职翰林编修。
规劝孝宗
弘治四年（1491年）八月，《明宪宗实录》修成，升任右春坊、右谕德、侍讲经筵官。当时孝宗宠信宦官李广，整日在李广陪伴下游玩。王鏊便以周文王勤政的典故反复劝谏，终使孝宗感动。日讲完后，孝宗对李广说：“讲官指的是你们。”在选择太子僚属时，孝宗命他以原职兼任太子谕德，不久转少詹事，因吏部尚书韩文荐，擢为吏部右侍郎。
弘治七年（1494年），进阶奉直大夫、右春坊、右谕德。
弘治八年（1495年）三月，改侍读学士，充日讲官。
弘治十年（1497年）三月，孝宗敕令修《大明会典》，由大学士徐溥任总裁，王鏊任副总裁。
弘治十三年（1500年），进吏部右侍郎，仍兼日讲官。
弘治十六年（1503年），王鏊父王琬去世，王鏊返乡奔丧。
弘治十七年（1504年），撰《震泽集》成，同年八月，重修《姑苏志》成。
匡补时局
正德元年（1506年）四月，王鏊被起用为吏部左侍郎，参与编修《明孝宗实录》，任副总裁。当时明武宗“好逸乐”，不问政事，太监刘瑾专权，吏治大坏。王鏊与吏部尚书韩文等人要求武宗诛刘瑾等“八虎”，但失败未成。不久，刘瑾入司礼监，大学士刘健、谢迁相继离去，内阁只有李东阳一人。刘瑾想引焦芳入阁，但廷议只推荐王鏊。刘瑾迫于公论，命王鏊以原职兼学士，与焦芳一同入阁。一月后，升任户部尚书、文渊阁大学士、国史总裁、同知经筵事。十二月，明景帝汪皇后去世，朝廷对以什么规格举行丧礼拿不定主意。王鏊说：“皇妃并非因罪被废，应恢复原封号，按妃的规格安葬，按皇后的规格祭祀。”武宗便下令停朝，按皇后规格祭祀。
正德二年（1507年）八月，加少傅兼太子太傅、武英殿大学士，仍任户部尚书。 正德四年（1509年），明宪宗废后吴氏（吴废后）去世，刘瑾要按普通宫女的制度把她的遗体焚烧、草草安埋。王鏊认为不可，最终才得以妃礼下葬。当时，尚宝卿崔璇等三人被迫害差点死去，王鏊对刘瑾说：“士可杀，不可辱。现在对崔璇侮辱并且又要杀之，我还有何脸面留在内阁。”李东阳也极力相救，崔璇等才得以免死遣送戍边。刘瑾恨已致仕的韩文，一心要置他于死地，又想借故中伤刘健、谢迁，王鏊与李东阳前后都极力相救，使刘瑾阴谋未得逞。有人在刘瑾面前诽谤杨一清，称他筑边墙浪费军需。王鏊争辩道：“杨一清为国修边，岂能以功为罪？”刘瑾对兵部尚书刘大夏发怒，将他逮至京城，要以激变罪名判其死刑。王鏊争辩说：“岑猛不过是拖延没去罢了，未叛变怎能说为激变？”
急流勇退
当时刘瑾权倾朝内外，王鏊起初开诚布公的劝谏刘瑾，刘瑾有时接纳。而焦芳专于阿谀奉承，刘瑾更为专横，士大夫深受其害。王鏊无法挽救，就力求辞官返乡。正德四年（1509年）五月，他三次上疏请辞，才被批准。武宗赐他玺书、马车，有关部门按旧例供应粮食、奴仆。王鏊家居十六年，廷臣交相荐举，终不肯复出。
寿福康宁
正德五年（1510年），《明孝宗实录》修成，王鏊因曾参与编修，获赐白金五十两。
正德八年（1513年），王鏊撰成《震泽纪闻》。
正德十年（1515年），王鏊撰成《震泽长语》。
正德十二年（1517年），王鏊撰成《震泽文集》。
正德十六年（1521年）四月，王鏊与门下士祝允明等八人于怡老园之池亭饮宴，并赋诗唱和。
嘉靖元年（1522年），明世宗朱厚熜即位，派行人柯维熊慰问王鏊，并赐羊酒以示优眷。王鏊上疏致谢，并奏献《讲学篇》和《亲政篇》，世宗优诏回报，特荫其一子为中书舍人。
嘉靖三年（1524年），世宗又命有关部门慰问王鏊。同年三月十一日（4月14日），王鏊于家中逝世，享年七十五岁。世宗闻讯后，辍朝一日，赐麻布五十匹，赙米五十石，谕令祭九坛，诏命工部派人前往办丧。追赠太傅，谥号文恪。
嘉靖四年（1525年）正月初一，葬于洞庭东山梁家山之原。
